一项突破性的研究绘制了KRAS蛋白难以捉摸的变构位点，KRAS蛋白是许多癌症的关键因素。这一发现为开发更有效、更安全的癌症治疗方法打开了大门，目标是以前“不可药物”的蛋白质。来源:SciTechDaily.com
研究人员提出了第一个完整的coKRAS的控制图谱，为靶向“不可药物”蛋白质绘制了新的蓝图。
西班牙巴塞罗那基因组调控中心和英国剑桥附近的Wellcome Sanger研究所的研究人员已经全面确定了在蛋白质KRAS中发现的变构控制位点。这些都是药物开发中非常受欢迎的目标，代表着可以用来控制最重要的癌症原因之一的影响的秘密弱点。12月18日发表在《自然》(Nature)杂志上的这项研究首次展示了蛋白质的完整控制图谱。
KRAS:癌症治疗的关键靶点
KRAS是多种类型癌症中最常见的突变基因之一。在十分之一的人类癌症中发现了它，在胰腺癌或肺癌等致命类型中患病率更高。它被称为“死星”蛋白，因为它的形状是球形的，而且缺乏一个很好的药物靶向位点。因此，自1982年首次发现KRAS以来，它一直被认为是“不可下药的”。
三维图像显示人类蛋白KRAS(蓝色)与其主要伙伴之一RAF1(黄色)相互作用。从蓝到红的颜色梯度表明变构效应的可能性在增加。资料来源:Weng, Faure和Escobedo/Centro de Regulación Genómica
变构位点:公司的关键控制实现喀斯特
控制KRAS的唯一有效策略是瞄准其变构通信系统。这些是通过遥控锁和钥匙机制工作的分子信号。为了控制蛋白质，你需要一把钥匙(一种化合物或药物)来打开锁(活性位点)。蛋白质也可以受到位于其表面其他地方的二级锁(变构位点)的影响。当一个分子与变构位点结合时，它会引起蛋白质形状的改变，从而改变蛋白质的活性或与其他分子结合的能力，例如通过改变其主锁的内部结构。
变构药物开发中的挑战
变构位点通常是药物开发的首选，因为它们提供了更大的特异性，减少了副作用的可能性。它们还可以更微妙地改变蛋白质的活性，为微调其功能提供了可能。与靶向活性位点的药物相比，靶向变构位点的药物通常更安全、更有效。
然而，变构位点是非常难以捉摸的。尽管经过了40年的研究，成千上万的科学出版物，以及300多个KRAS结构的发表，只有两种药物被批准用于临床使用——sotorasib和adagrasib。药物的作用是附着在活性位点附近的一个口袋上，引起蛋白质的变构构象变化，阻止它被激活。
视频显示不同角度的人类蛋白质KRAS(蓝色)与其主要伙伴之一RAF1(黄色)相互作用。从蓝到红的颜色梯度表明变构效应的可能性在增加。视频强调了新的和现有的口袋，有可能通过变构抑制来控制KRAS的功能。资料来源:Weng, Faure和Escobedo/Centro de Regulación Genómica
“生产针对KRAS的有效药物花了几十年的时间，部分原因是我们缺乏大规模识别变弹性位点的工具，这意味着我们一直在黑暗中寻找治疗靶点。在这项研究中，我们展示了一种新的方法，可以系统地绘制整个蛋白质的变构位点。为了药物发现的目的，这就像打开灯，揭示了我们可以控制蛋白质的许多方法，”基因组调控中心的工作人员科学家、该研究的合著者安德烈·弗尔博士解释说。
KRAS蛋白上有前景的药物靶点
该研究的作者通过使用一种称为深度突变扫描的技术绘制了变构位点。它涉及创造超过26000种KRAS蛋白的变体，每次只改变一到两个构建块(氨基酸)。研究小组检查了这些不同的KRAS变异是如何与其他六种蛋白质结合的，包括那些对KRAS致癌至关重要的蛋白质。研究人员使用人工智能软件分析数据，检测变异体，并确定已知和新的治疗靶点的位置。
“我们的方法的独特卖点是它的可扩展性。仅在这项工作中，我们就进行了超过22,000次生物物理测量，与我们开始利用DNA测序和合成方法的显着进步之前对所有蛋白质进行的测量数量相似。这是一个巨大的加速，展示了这种方法的力量和潜力，”该研究的第一作者、基因组调控中心的博士后研究员翁晨春解释说。
该技术显示KRAS具有比预期更多的强变构位点。这些位点的突变抑制了该蛋白与其所有三个主要伙伴的结合，这表明广泛抑制KRAS的活性是可能的。这些位点的一个子集特别有趣，因为它们位于蛋白质表面易于接近的四个不同的口袋中，并且代表了未来药物的有希望的靶点。
该研究的作者特别强调了一个特别有趣的“口袋3”。这个口袋位于远离KRAS活性位点的地方，因此以前很少受到制药公司的关注。
研究人员还发现，KRAS的微小变化可以极大地改变它对伴侣的行为，使这种蛋白质更喜欢另一种。这具有重要的意义，因为它可能导致新的策略来控制KRAS的异常活性，而不妨碍其在非癌组织中的正常功能。保留正常版本的KRAS意味着更少的副作用，更安全，更有效的治疗。研究人员还可以利用这些知识进一步深入研究KRAS的生物学，并解释这种蛋白质在各种情况下的行为，这可能是确定其在不同癌症类型中的作用的关键。
给“不可毒品”下药的新蓝图
该研究首次提供了任何物种中任何完整蛋白质的变构位点的完整图谱。这项研究表明，有了正确的工具和技术，比如他们用来绘制KRAS图谱的工具和技术，就可以发现许多不同的医学上重要的蛋白质的新漏洞，这些蛋白质在历史上被认为是“不可药物的”。
“医学上最大的挑战是不知道哪些蛋白质导致疾病，但不知道如何控制它们。我们的研究代表了一种针对这些蛋白质的新策略，并加速了控制它们活性的药物的开发。ICREA研究教授Ben Lehner博士是这项研究的高级作者，他来自基因组调控中心和威康桑格研究所，他总结说:“针对变抗部位的性质意味着所产生的药物可能比我们现在拥有的药物更安全，更有效。”
参考文献:“KRAS抑制的能量和变构景观”，作者:Chenchun Weng, Andre J. Faure, Albert Escobedo和Ben Lehner, 2023年12月18日，Nature。DOI: 10.1038 / s41586 - 023 - 06954 - 0
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