作者：Chinta sidharthan
细胞竞争是细胞通过分子相互作用评估其相对适应水平的生物学过程。这导致不太适合的邻居被淘汰，这是一种发挥重要作用的机制在癌症进展中起重要作用。在卵巢癌中，肿瘤细胞利用这一机制获得生存优势。
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最近发表在《自然生物技术》杂志上的一项研究调查了癌细胞是如何通过长链非编码RNA （lncRNA）诱导Flower蛋白的特定亚型来实现这一目标的。
该研究揭示了该RNA改变周围细胞的基因剪接，促进肿瘤生长和转移的机制，并确定了针对Flower蛋白的潜在治疗策略。
细胞竞争现象是由“适应度指纹”介导的，如存在于“赢”或“输”亚型中的花蛋白。在果蝇和人类中，表达Lose异构体的细胞在接近Win异构体的细胞时被消除。
肿瘤细胞通过在周围的微环境细胞中诱导Lose异构体来劫持这一机制，从而使癌症茁壮成长。虽然Flower蛋白在细胞竞争中的作用已被充分研究，但肿瘤诱导周围组织变化的机制尚不清楚。
该研究使用分子、细胞和动物模型来研究卵巢癌细胞如何通过改变Flower蛋白同种异构体来操纵邻近的基质细胞。重点是在基质细胞中诱导Lose亚型和这一过程背后的机制。
对卵巢癌患者的组织样本进行分析，以确定Flower基因位点的表观遗传变化。甲基化特异性聚合酶链反应（PCR）和染色质免疫沉淀（ChIP）分析揭示了调控花亚型表达的表观遗传修饰。
进一步的分析鉴定出肿瘤细胞通过外泌体分泌的长链非编码RNA Tu-Stroma。外泌体分离和RNA测序证实了Tu-Stroma在癌细胞介导基质细胞重编程中的作用。
为了测试潜在的治疗策略，研究人员开发了一种针对Flower蛋白的人源化单克隆抗体。通过患者来源的异种移植模型和三维（3D）培养来评估其疗效。该抗体还与标准化疗联合进行了测试，以评估其对疾病进展的影响和可能的协同效应。
该研究利用分子生物学工具和患者衍生的实验系统来分析肿瘤细胞与其微环境之间的相互作用，同时也探索针对这些过程的治疗干预措施。
研究人员观察到，卵巢癌细胞主动操纵其周围的微环境，以促进肿瘤的生长和转移。研究发现，癌细胞通过外泌体分泌长链非编码RNA Tu-Stroma，诱导基质细胞中Flower蛋白的Lose亚型的表达。这种操作降低了这些邻近细胞的适应性，使肿瘤细胞占主导地位。
此外，表观遗传学分析显示，Tu-Stroma结合基质细胞中Flower基因的外显子3，触发DNA甲基化并促进选择性剪接，从而产生Lose同工型。这种剪接事件被证实依赖于特定的表观遗传标记和结合蛋白，如丝氨酸/精氨酸丰富剪接因子3 （SRSF3）。
抑制tu -基质的产生或其运输破坏了这些同种异构体的产生，表明癌细胞影响其微环境的靶向机制。治疗实验也证明了人源化单克隆抗体靶向Flower蛋白的有效性。在临床前模型中，无论是单独治疗还是联合化疗，这种干预措施都能减少肿瘤大小和转移。
在患者来源的异种移植物和3D培养系统中，该抗体有效地阻断了肿瘤和微环境细胞之间的相互作用，提高了生存率并减少了转移灶。进一步的分析表明，抗体治疗可以防止基质细胞适应性的丧失，从而抵消癌细胞的竞争优势。
本研究强调了细胞竞争在卵巢癌进展中的作用，并提供了肿瘤细胞如何通过tu -基质和Flower蛋白亚型操纵其微环境的详细见解。
通过使用单克隆抗体靶向这一途径，该研究证明了一种有希望的治疗策略，可以破坏肿瘤-微环境相互作用并改善卵巢癌的治疗结果。
这些发现为开发旨在改变肿瘤生态系统以阻止癌症进展的创新疗法开辟了新的途径。
Madan， E, Palma， A. M., Vudatha， V., Kumar， A., bhopathi， P., Wilhelm， J., Bernas， T., Martin， P. C., Bilolikar， G., Gogna， A., Peixoto, m.l ., Dreier， I., Araujo, t.f., Garre， E., Gustafsson， A., Dorayappan, Kalpana Deepa Priya, Mamidi， N., Sun， Z., Yekelchyk， M., Accardi， D.（2024）。卵巢肿瘤细胞通过主动降低微环境细胞的适应度来获得竞争优势。自然生物技术。DOI: 10.1038 / s41587024024533 https://www.nature.com/articles/s41587 - 024 - 02453 - 3
