芝加哥大学（University of Chicago）和加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco， UCSF）的癌症研究人员发现，某些基因的突变会导致DNA错误的积累，从而导致一种特定类型的基因变化，这种变化被称为大串联复制（td），它可能由两个关键细胞过程的碰撞产生：反式复制转录和DNA复制。了解导致TDs的特定类型的DNA损伤可能为开发针对具有这些特定基因改变的癌症的治疗方法开辟新的途径。研究结果发表在自然癌症2024年11月。
DNA作为遗传信息的主拷贝，因此在细胞分裂和繁殖的过程中必须保持一致和无错误。DNA复制过程的可靠性取决于基因组的稳定性，这是由DNA修复机制来维持的，DNA修复机制可以纠正DNA复制过程中发生的任何错误。这些修复系统的故障可以引入突变，并最终造成基因组不稳定，这与癌症的发展密切相关。然而，这些失败的根本原因尚未完全了解。
DNA由双螺旋结构的两条链组成。每条链都有两个主要目的：在DNA复制过程中充当模板，并在转录过程中为蛋白质合成提供指令。复制和转录机制可以在同一DNA分子上同时起作用，但通常保持一定的安全距离。然而，偶尔这两个过程发生碰撞，导致转录和复制碰撞（TRC），从而破坏这两个过程并产生细胞压力。TRCs在人类癌症中产生基因组不稳定性中的作用在很大程度上仍未被探索。
杨立兴博士，芝加哥大学本·梅癌症研究系助理教授，与加州大学旧金山分校的研究人员合作，试图识别具有高水平TRCs的肿瘤，以探索针对复制，转录和DNA损伤修复的治疗选择。
通过对数千个肿瘤样本的全基因组测序和分析，研究人员发现了多种结构变异，包括核苷酸缺失、重复和易位（DNA的一部分被重新定位到另一部分）。
例如，肺癌通常是由吸烟引起的，而黑色素瘤是由紫外线照射引起的。烟草致癌物或紫外线引起的突变是不同的，因为许多不同的因素和细胞机制有助于突变的发展。
杨说：“当成千上万的突变存在时，使用数学分解技术，将复杂的基因组数据分解成简单的形式，识别代表特定突变子集的潜在机制或促成因素的特定特征是可能的。”
研究人员分析了来自6193个全基因组测序肿瘤的数据，以研究TRCs对基因组不稳定性的贡献。碰撞引起的肿瘤结构变化表现出独特的特征，可以通过剂量不平衡来检测-；DNA链连接处拷贝数的变化。当DNA链的额外拷贝被错误地修补到其他DNA区域时，就会发生这种现象，导致结构变异。在某些情况下，这种修补发生在原始序列附近，产生称为串联重复（td）的重复模式。
研究发现，大TDs在上胃肠道癌症、前列腺癌以及乳腺癌和卵巢癌等与女性相关的癌症中尤为普遍。这些较大的TDs与较差的患者生存率相关，并与TP53、CDK12和SPOP基因突变高度相关。
杨说：“虽然这种相关性是已知的，但没有人证明碰撞是CDK12突变导致大量串联复制的潜在原因。”
该研究最有希望的发现之一是，td较大的癌症对特定药物更敏感，如WEE1、CHK1和ATR抑制剂。这些药物为以高水平TDs为特征的癌症提供了潜在的治疗途径。
这项研究强调了针对具有特定基因突变的肿瘤的创新策略，为患有侵袭性、难以治疗的癌症的患者提供了改善预后的希望。
这项名为“转录和DNA复制碰撞导致大量串联复制并暴露癌症治疗中的靶向脆弱性”的研究得到了美国国立卫生研究院、芝加哥大学、芝加哥大学医学综合癌症中心、前列腺癌基金会、国防部、UCSF前列腺癌研究贝尼奥夫倡议以及UCSF的玛莎和布鲁斯阿特沃特乳腺癌研究项目的支持。
其他作者包括来自芝加哥大学的杨洋、钟晓明、Jonathan Chou、Michelle Badura、Patrick O'Leary、Henry Delavan、Troy Robinson、Emily Egusa、Jason Swinderman、李浩龙、b孟Zhang、Minkyu Kim、Alan Ashworth和来自旧金山加州大学的Felix Feng。
