研究人员可能已经找到了一种阻止癌细胞抵抗化疗的方法。在一项新的小鼠研究中，阻断DNA修复途径阻止癌细胞存活或对治疗产生抗药性。
研究人员筛选了10000种药物，发现了一种能够促进顺铂生长的化合物。
剑桥麻省理工学院的美国癌症协会生物学研究教授Graham Walker是这篇新论文的资深作者之一。
在之前的研究中，沃克教授研究了癌细胞避免化疗损伤所依赖的DNA修复过程。这个过程被称为平移离子合成(TLS)。
正如研究人员所解释的，正常情况下，健康细胞可以通过精确地移除DNA损伤来修复DNA。
然而，当细胞癌变时，它们就不能再依靠这个正常的修复系统。相反，他们使用TLS，这是不太准确的。
具体来说，TLS使用专门的TLS DNA聚合酶。聚合酶是可以复制DNA的酶。正常的DNA聚合酶能准确地复制DNA，但是TLS DNA聚合酶复制受损DNA的方式不太准确。
这种“不完美”的DNA复制过程本质上导致突变，使癌细胞对未来的DNA损伤治疗产生抗药性。
“因为这些TLS DNA聚合酶真的很容易出错，它们对顺铂等药物引起的几乎所有突变都有责任，”麻省理工学院(MIT)生物学副教授、共同高级研究作者迈克尔·赫曼(Michael Hemann)解释说。
顺铂是医生开出的一种化疗药物，用于治疗各种癌症，包括“膀胱癌、头颈部癌、肺癌、卵巢癌和睾丸癌”。
它的工作原理是干扰DNA修复，造成DNA损伤，最终导致癌细胞死亡。
仅仅删除一个基因就可能“完全预防”胰腺癌，而单个基因可能会导致侵袭性胰腺癌的发生。读到现在
然而，癌细胞通常对顺铂具有耐药性。该药也有许多副作用，如“严重的肾脏问题，过敏反应，降低对感染的免疫力，胃肠疾病，出血和听力损失。”
这就是为什么，在新的研究中，科学家们开始提高这种药物的功效。赫曼说:“我们使用的这些一线化疗已经很好地证明，如果它们不能治愈你，就会让你变得更糟。”
他补充说:“我们正在努力使治疗效果更好，我们还想让肿瘤对重复剂量的治疗复发性敏感。”
杜克大学(Duke University)生物化学教授周培(Pei Zhou)和杜克大学(Duke University)化学教授洪继勇也是这项新研究的资深作者 细胞。
赫曼、沃克教授和他们的同事们开始研究他们近10年前进行的一些先前的研究。
当时，他们发表了两项研究，打破了在TLS中起作用的机制。他们表明，为了顺铂发挥作用，TLS必须被破坏。
具体来说，他们发现，使用RNA干扰降低TLS聚合酶Rev1的表达，使药物顺铂在小鼠模型中更有效地对抗淋巴瘤和肺癌，防止复发的肿瘤变得难以治疗。
在这项新的研究中，他们筛选了大约10,000种可能破坏TLS过程的药物化合物。
他们最终发现了一种与Rev1紧密结合的药物，它可以阻止Rev1与其他聚合酶和蛋白质相互作用，而这些聚合酶和蛋白质是产生TLS所必需的。
研究人员在不同类型的人类癌细胞中测试了这种化合物与顺铂的结合，发现这种结合破坏的癌细胞比单独使用化疗药物要多得多。
而且，存活下来的癌细胞不太可能形成新的突变，从而使它们对治疗产生抗药性。
“由于这种新型[TLS]抑制剂针对的是癌细胞抵抗治疗的诱变能力，”该研究的合作者、麻省理工学院博士后研究员尼姆拉特?查特吉解释说，“它可能会解决癌症复发的问题，即癌症从新的突变继续进化，共同构成癌症治疗中的一个重大挑战。”
接下来，科学家们用小鼠黑素瘤模型和人类癌细胞进行了药物组合的测试，发现当科学家们用药物组合治疗肿瘤时，肿瘤缩小的幅度比单独使用顺铂时要大得多。
"这种化合物增加了顺铂对细胞的杀伤，并阻止了突变，这正是我们所期望的阻断这一途径的结果。”
格雷厄姆·沃克教授
在未来，研究人员计划研究这种组合效应背后的机制。他们的目标是开始在人类身上进行测试。
“这是未来的一个主要目标，确定在什么情况下这种联合疗法会特别有效，”Hemann说。
“我们希望，我们对这些药物如何发挥作用以及何时发挥作用的理解，将与这些化合物的临床开发相一致，因此，等到它们被使用时，我们将了解应该给哪些人服用。”
