在最近发表在《营养》杂志上的一篇文章中，研究人员评估了间歇性禁食(IF)对高脂肪饮食(HFD)小鼠神经炎症、认知障碍和记忆缺陷的长期有益影响。
此外，他们用hfd喂养血脑屏障(BBB)渗漏的小鼠，研究IF对糖尿病脑病中脂肪细胞死亡相关巨噬细胞积累和海马炎症之间的串聊的影响。
肥胖和2型糖尿病(T2D)因其对认知和记忆的破坏性影响而广为人知。此外，这些代谢功能障碍增加了血脑屏障的通透性，进一步加剧了神经炎症和记忆缺陷。
因此，海马血脑屏障的破坏被认为是糖尿病相关记忆缺陷和认知障碍的早期生物标志物。
研究表明，脂钙素-2 (LCN2)和半乳糖凝集素-3 (GAL3)这两种蛋白可能与这些神经系统症状有关。
前者是一种与明胶酶相关的脂钙蛋白，由脂肪细胞分泌，包括中性粒细胞和巨噬细胞，而各种细胞表达GAL-3进行免疫调节。
先前的一些研究报道，促炎介质(如LCN2和GAL-3)水平升高，通过血脑屏障渗漏在糖尿病大脑中引发有害的中性粒细胞/小胶质细胞激活，从而促进神经炎症。
换句话说，这些蛋白质可能与脂肪组织有功能关系。
因此，研究人员推测LCN2和GAL3与肥胖和t2d相关的慢性炎症有关。经HFD诱导后，循环中的LCN2和GAL3侵入有渗漏的血脑屏障，激活小胶质细胞，导致局部神经炎症。
随后，这些细胞分泌高水平的肿瘤坏死因子α (TNF-α)，从而加剧神经炎症，进一步损害血脑屏障的通透性，从而进一步损害认知和记忆。
最近，IF，一种饮食改变，引起了人们的关注，因为它可能在糖尿病和肥胖患者中发挥神经保护作用。
在本研究中，研究人员使用hfd喂养小鼠，研究慢性IF对LCN2和gal3介导的神经炎症和脂肪组织巨噬细胞浸润发挥神经保护作用的确切机制。
研究小组将所有小鼠分为正常饮食(ND)、HFD和HFD + IF (HIF)组，每组分别有10只、10只和12只3周龄雄性C57BL/6小鼠。HFD小鼠总能量的60%(以千卡为单位)来自脂肪。
对于ND组和HFD组小鼠，研究方案要求小鼠饲喂ND/HFD 30周，HIF组小鼠首先饲喂HFD 8周，然后切换到IF方案，其中它们交替饲喂并禁食24小时，持续22周。
在IF方案完成后的16周内，研究小组每隔一天测量一次食物和能量摄入量。他们牺牲了所有34周龄的小鼠。
在小鼠组织上进行的其他测试是EchoMRI，它量化了它们的体脂肪量，胰岛素耐量测试(ITT)和葡萄糖耐量测试(GTT)，这有助于确定它们的血糖水平。
同样，酶联免疫吸附试验(ELISA)有助于评估所有小鼠的血清蛋白水平，特别是LCN2、GAL3和基质金属蛋白酶9 (MMP9)。
此外，研究人员使用末端脱氧核苷酸转移酶Dutp尼克末端标记(TUNEL)法测量小鼠白色脂肪组织(WATs)的原位凋亡程度。
研究小组计算了冠状结构(CLSs)的数量，表征了WAT细胞凋亡和巨噬细胞浸润，tunel阳性细胞和血管外白蛋白(海马组织标本中血脑屏障渗漏的指标)。
他们还对每组3 - 4只小鼠的冷冻WATs和海马标本进行了Western Blot分析和双/三重免疫荧光分析，并对每组7只小鼠进行了为期5天的Morris水迷宫(MWM)试验。
最后，研究人员通过方差分析和Tukey检验来确定组间差异。考虑到p值< 0.05具有统计学意义，他们将结果表示为平均值的标准误差(SEM)。
HFD组小鼠体重(BW)和体脂量较高;此外，他们的葡萄糖耐量受损。
组织学分析显示，这些小鼠的WATs中有许多CLSs和tunel阳性细胞，表明hfd诱导的脂肪细胞死亡和巨噬细胞浸润。
此外，三重免疫荧光显示HFD小鼠WAT中存在LCN2-和gal3阳性的中性粒细胞和巨噬细胞。
用IF打断HFD治疗方案可导致HIF组小鼠体重急剧下降，IR和脂肪细胞死亡减少。
IF还显著减弱hfd诱导的IR，以纠正糖耐量受损，并降低HIF组小鼠海马中上调的MMP9表达。免疫荧光分析显示，IF还能减弱HFD小鼠的巨噬细胞浸润，从而改善IR。
此外，IF显著减弱hfd诱导的HIF小鼠WATs中血清LCN2、循环和巨噬细胞来源的GAL3蛋白水平的升高，从而减少血脑屏障渗漏、神经炎症和记忆缺陷。
它还逆转了hfd诱导的促炎细胞因子的增加，如TNF-α和白细胞介素-6 (IL-6)。最后，在HFD小鼠海马中，IF降低了星形胶质细胞LCN2和小胶质细胞GAL3的表达。
总之，研究结果表明，IF作为持续热量限制的替代方案，可以通过抑制巨噬细胞浸润和脂肪细胞死亡来纠正HFD小鼠的代谢功能障碍，从而改善IR，减少WAT炎症。
因此，进一步的研究应侧重于测试和验证IF作为药物替代疗法的使用，以改善慢性低度炎症(如T2D和肥胖)中由hfd诱导的神经炎症和血脑屏障破坏引起的认知障碍。
进一步的研究可以帮助更精确地确定IF预防肥胖和t2d相关的认知障碍和记忆缺陷的确切机制。
