美国生物化学家发现，谷歌(Google) DeepMind开发的人工智能系统AlphaFold在蛋白质结构预测方面的能力有限。AlphaFold通常非常精确。美国国立卫生研究院美国国家医学图书馆的劳伦·波特(Lauren Porter)的团队研究了AlphaFold如何处理采用多种稳定结构的蛋白质。测试的方法正确地识别了七种蛋白质中的一种，这种蛋白质可以在以前没有遇到过的结构之间切换。
AlphaFold3未能成功预测人类免疫系统蛋白XCL1的二聚体构象。
波特告诉《化学世界》:“AlphaFold是最好的蛋白质结构预测器，目前的实现在预测折叠转换蛋白质的能力上是有限的。”这项研究打开了AlphaFold如何根据氨基酸序列预测蛋白质3D结构的“黑盒子”。研究结果表明，大脑是在记忆结构，而不是像科学家认为的那样，在某些方法中会考虑氨基酸如何在相关蛋白质中共同进化。团队成员Devlina Chakravarty说:“如果我们想有效地使用(AlphaFold)，我们需要了解是什么推动了这些预测。”
波特解释说，在自然环境中，一些蛋白质可以根据周围细胞发生的事件重新塑造它们的结构。这在生物过程和疾病中很重要。因此，波特的团队试图测量、预测和理解这种折叠转换，尽管这很困难。
AlphaFold是在蛋白质数据库上进行训练的，该数据库包含超过20万个晶体结构。DeepMind还没有发布AlphaFold的训练集，但类似的OpenFold模型使用了超过13万种蛋白质。它们很少采用一种以上的结构。波特解释说，这使得折叠转换蛋白成为探索AlphaFold工作原理的“理想”选择，因为它还没有完全识别出它们结构中的模式。
波特的团队测试了AlphaFold正确预测折叠转换蛋白构象的频率。研究人员认为确定两种不同的蛋白质构象是一个成功的测试。他们尝试了2021年7月发布的AlphaFold2和2024年5月发布的AlphaFold3服务器的所有版本。她的团队还使用了两种方法，开发人员认为这两种方法反映了折叠开关蛋白的氨基酸序列如何共同进化的信息。
在整个研究过程中，研究人员共为99种折叠开关蛋白生成了超过50万个蛋白质结构。AlphaFold在92种蛋白质中发现了32种蛋白质的折叠切换，这些蛋白质可能在其训练集中，这意味着该模型可能已经学会了它们的切换。在其可能训练集之外的7个蛋白质中成功识别出一个折叠切换蛋白，在用于训练的蛋白质中有一个相关的折叠切换蛋白。
波特和她的同事说，这意味着AlphaFold不太可能预测许多新的折叠转换蛋白质。他们还能够研究人工智能模型的不同算法，发现它们更喜欢来自模式识别过程的信息，而不是序列协同进化。
来自美国布朗大学的布伦达·鲁宾斯坦表示，这项研究为了解AlphaFold和相关算法的工作原理带来了“急需的”严谨性。她说:“我赞赏任何试图更好地理解这些算法的努力，这样我们不仅可以推进这些算法，还可以推进整个领域。”但她也强调，它们目前确实很有效，她的团队成功地利用它们来预测具有挑战性的蛋白质结构。鲁宾斯坦说:“一般来说，我不会太坚定地反对机器学习模型。”还有很大的改进空间。
波特的团队还认为，AlphaFold有时可以用于预测折叠转换，这可能是一个重要的进步。波特说，他们还在研究折叠转换的生物物理学和进化，“以便将来可以做出更好的预测模型”。
科学作家
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