晚上睡个好觉通常会为积极的一天奠定基础。但对于近四分之一与精神疾病作斗争的美国成年人来说，晚上睡个好觉往往是难以捉摸的。
对于从成瘾到抑郁等情绪障碍的精神疾病患者来说，睡眠中断往往会加剧症状，使其更难坚持治疗。
尽管昼夜节律和睡眠在成瘾中发挥着重要作用，但像我这样的神经科学家现在才开始了解这些影响背后的分子机制。
睡眠和成瘾性药物有着纠缠不清的关系。大多数成瘾性药物可以改变睡眠-觉醒周期，而吸毒者的睡眠障碍与成瘾的严重程度和复发有关。虽然这是一个经典的“先有鸡还是先有蛋”的困境，但它也提供了一个机会，让我们了解睡眠成瘾之间的联系是如何开启新的治疗方法的。
昼夜节律与健康
睡眠和心理健康之间联系的核心是昼夜节律：你身体的内部时钟。
这些节律使你的身体功能与你的环境保持一致，使你的身体在分子水平上与昼夜同步。它通过一系列在反馈回路中相互作用的蛋白质来实现这一点，以规则的模式打开和关闭基因以支持特定功能。虽然你的睡眠-觉醒周期是昼夜节律最明显的表现，但这些节律协调了你的大部分生理机能。
如果你曾经跨时区旅行过，你可能经历过一种常见的昼夜节律紊乱，叫做时差。这种错位会影响你的睡眠和注意力，还会让你感到烦躁。
虽然时差只是暂时的麻烦，但频繁的夜班等慢性昼夜节律紊乱会导致长期的健康后果，包括心血管疾病和糖尿病风险的增加。
昼夜节律，睡眠和阿片类药物的使用
我实验室的一个主要重点是阿片类药物成瘾，这种疾病自2021年以来在美国每年夺去近8万人的生命，治疗选择有限。
对阿片类药物上瘾的人经常会经历昼夜节律紊乱，比如睡眠和促肾上腺皮质激素水平紊乱，促肾上腺皮质激素是调节压力的一种关键激素。这些干扰与许多负面的健康后果有关。从短期来看，这些干扰会损害注意力等认知功能，并增加负面情绪。随着时间的推移，这可能会恶化心理和身体健康。对小鼠阿片类药物成瘾的研究表明，睡眠和各种激素节律也会受到类似的干扰。
重要的是，在阿片类药物使用障碍的整个过程中，从积极使用阿片类药物到戒断阿片类药物，甚至在治疗期间，睡眠不佳都是很常见的。这种并发症可能会产生深远的后果。研究表明，在接受治疗的患者中，睡眠中断与复发风险增加2.5倍有关。
打开阿片类药物成瘾的时钟
利用已故捐赠者的脑组织和老鼠的实验，我的团队正在识别与人类精神疾病相关的分子变化。我们在小鼠身上模拟了这些变化，以探索它们如何影响疾病的严重程度和行为。
通过基因测序和计算机建模，我的实验室能够描绘出大脑区域的所有RNA分子，并了解它们的节律性——它们一天中活动的高峰和低谷——是如何因阿片类药物而发生变化的。这为哪些基因在什么时间发生变化提供了一个完整的快照，使我的团队能够深入研究可能导致阿片类药物成瘾的分子力学。
例如，我们观察了与成瘾密切相关的两个大脑区域：伏隔核和背外侧前额皮质。我们发现阿片类药物成瘾的患者在这些大脑区域的基因表达模式与没有成瘾的患者完全不同。一些基因采用了完全不同的活动节奏，而另一些则完全失去了节奏。
失去节律性的基因包括那些与分子钟的各种组成部分有关的基因和那些与睡眠时间有关的基因。这进一步强调了昼夜节律紊乱是阿片类药物使用的症状，同时开始揭示其潜在机制。
在等待同行评审的工作中，我的团队专注于阿片类药物成瘾患者失去节律性的一个主要基因：NPAS2。这个分子钟的组成部分在伏隔核中高度活跃，对睡眠和昼夜节律调节很重要。我们发现阻断功能性NPAS2的形成导致小鼠芬太尼寻求行为增加。有趣的是，我们观察到雌性老鼠比雄性老鼠更愿意按压杠杆来获得芬太尼，这反映了人类在阿片类药物成瘾方面的性别差异。在另一项研究中，我们还发现NPAS2的缺乏加剧了芬太尼小鼠的睡眠中断。
总之，我们的发现强化了昼夜节律在成瘾中的作用。未来的工作可能会澄清靶向NPAS2是否可以治疗阿片类药物成瘾症状。高质量的睡眠不仅仅是精神焕发地醒来，它还可以减少阿片类药物的使用，减少过量服用。
Ryan Logan是麻省大学陈医学院的精神病学教授。Mackenzie Gamble是分子与翻译博士候选人波士顿大学医学博士。
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