几个世纪以来，疫苗一直可靠而经济地保护世界各地的人们免受疾病的侵害。然而，在COVID-19大流行之前，疫苗开发仍然是一个漫长而特殊的过程。传统上，研究人员必须为每种候选疫苗量身定制生产工艺和设施，而且从一种疫苗获得的科学知识往往不能直接转移到另一种疫苗。
但COVID-19 mRNA疫苗为疫苗开发带来了一种新的方法，对研究人员如何制造治疗许多其他疾病的药物具有深远的影响。
我是一名生物化学家，我在麻省大学陈医学院的实验室专注于开发更好的方法来利用mRNA作为药物。尽管研究人员可以利用mRNA治疗的可能性很多，但仍然存在一些重要的局限性。更好地了解基于mrna的药物如何与免疫系统相互作用，以及它们如何在人体细胞中降解，有助于为各种疾病提供安全、持久和有效的治疗方法。
mRNA药物的一些基本知识
信使RNA(信使RNA)由四个组成部分组成，分别用字母A、C、G和u表示。信使RNA分子中的字母序列传递着指导蛋白质如何形成的遗传信息。
mRNA药物包括两个基本组成部分:编码所需蛋白质的mRNA分子，以及包裹它们的脂质分子，如磷脂和胆固醇。这些mRNA-脂质纳米颗粒(LNPs)是直径约100纳米的微小球体，可保护mRNA免受降解，并促进其进入靶细胞。
一旦进入细胞，mRNA分子就会指示细胞机制产生所需的治疗效果所需的靶蛋白。例如，辉瑞- biontech和Moderna COVID-19疫苗中的mRNA指导细胞产生无害版本的病毒刺突蛋白，训练免疫系统识别并更好地应对潜在感染。
从药物开发的角度来看，mRNA药物比传统药物具有显著的优势，因为它们易于编程。从现成的DNA模板中可以制造出数百磅的mRNA，因此生产不同的mRNA药物就像改变相应的DNA模板一样简单。
更重要的是，通过同一套方法产生的不同mRNA药物将具有相似的性质。它们将被输送到相同的组织，引发相似水平的免疫反应，并以相似的方式降解。这种可预测性大大降低了开发mRNA药物的开发风险和财务成本。
除了易于编程外，mRNA药物还有其他一些独特的性质。例如，就像你身体自然产生的信使rna一样，治疗性信使rna在细胞中的半衰期很短:大约一天。因此，目前的mRNA技术对于那些不能在体内持续很长时间的治疗来说是理想的。
这就是为什么疫苗是mRNA技术的热门候选者:它们在短暂接触药物后提供长期保护，几乎没有副作用。目前有30多种mRNA候选疫苗处于临床试验阶段，不包括COVID-19疫苗。
自我与非自我
mRNA药物的另一个关键特征是它们内在的刺激免疫系统的能力。这听起来可能有点矛盾——毕竟，你的细胞已经含有大量的mrna。为什么其他mrna会激活你的免疫系统?你的免疫系统如何区分自我和非自我mrna ?
第一个原因与地理位置有关。治疗性mrna通过内体进入细胞，内体是由细胞膜组成的囊，从细胞环境中吸收物质。你的免疫系统可以检测到核内体中的mRNA，因为这通常是RNA病毒感染的迹象——细胞mRNA通常不会进入核内体。当你的免疫系统将治疗性mrna标记为病毒物质时，它会引发强烈的炎症反应，从而导致严重的副作用。
这个问题的一个解决方案是修改mRNA的组成部分——具体地说，将U或尿嘧啶改变为它的化学表亲，伪尿嘧啶和n1 -甲基伪尿嘧啶。这种微妙的化学变化可以防止不必要的免疫反应，同时允许治疗mRNA指导细胞制造它所编码的蛋白质。2023年诺贝尔生理学或医学奖授予了做出这一突破性发现的科学家。辉瑞- biontech和Moderna COVID-19 mRNA疫苗都使用了这种技术。
不必要的免疫反应的第二个来源是mRNA产生的杂质。为了从DNA模板中制备信使RNA，科学家们使用一种叫做RNA聚合酶的蛋白质，这种蛋白质往往会产生少量的副产物，叫做双链RNA。与单链的mRNA不同，双链RNA有两条链，形成双螺旋结构。RNA病毒在复制时也会形成双链RNA，将细胞暴露于双链RNA可导致强烈的免疫反应。
去除双链RNA具有挑战性，特别是在工业规模上。幸运的是，对于mRNA疫苗，残留的双链RNA可以刺激免疫系统增强抗体反应。然而，对于疫苗以外的应用，需要一种更清洁的RNA产品来减少副作用。
超越疫苗
虽然mRNA有潜力改变各种医学用途的药物开发，但需要仔细考虑确定与该技术优势相一致的目标。
例如，由于目前mRNA在体内存在的时间有限，因此需要一种蛋白质仅在短时间内存在以达到持久治疗效果的治疗方法是理想的。正在开发的一个有希望的例子是使用编码CRISPR-Cas9基因编辑蛋白的mRNA来敲除导致特定疾病的基因。
研究人员正在探索这种策略，以开发一种单剂量治疗遗传性甲状腺转蛋白淀粉样变性的方法。遗传性甲状腺转蛋白淀粉样变性是一种罕见的遗传疾病，由心脏和神经中错误折叠的蛋白质积累引起。这种疾病是基于mrna的CRISPR基因治疗的理想靶标，因为目标蛋白是由肝脏产生的。因为大多数药物都要经过肝脏，这使得CRISPR-Cas9 mRNA更容易到达目标。在接下来的几年里，新一代更精确的基于mrna的基因组编辑疗法将进入临床试验。
对于需要特定蛋白质在体内长时间存在或需要很少或不需要引起免疫反应的治疗，mRNA技术的进一步进步是必要的，以延长mRNA的半衰期并消除免疫触发污染物。这些领域值得注意的新发展包括使用计算算法优化mRNA序列，以增强其稳定性和工程RNA聚合酶，从而引入更少的可能引起免疫反应的副产物。
进一步的进展有可能使新一代安全、持久和有效的mRNA疗法应用于疫苗以外的领域。
Li Li是麻省大学陈医学院生物医学科学助理教授。
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