2024年10月21日，纽约——路德维希癌症研究中心的科学家们已经设计出了新型嵌合抗原受体（CAR） T细胞——一种癌症免疫疗法——它可以被激活到不同程度的强度，然后根据现有药物的需要关闭。由路德维希癌症研究所洛桑分院的Melita Irving和Greta Maria Paola Giordano Attianese领导的CAR-T细胞的设计和临床前评估，在本周出版的《美国国家科学院院刊》上有详细报道。
“CAR-T细胞目前已经被用于治疗多种血癌，但实体肿瘤在安全性和有效性方面继续对这种治疗模式构成重大挑战，”欧文说。“我们有可能通过直接在CAR设计中进行工程设计来解决这两个问题，这些开关是由监管机构批准并已在临床使用的药物所使用的。这应该会加速这些远程控制的CAR-T细胞进入临床试验。”
CAR-T细胞表达合成受体，利用抗体片段作为外部传感器，检测癌细胞上的特定分子标记或抗原。当CAR将其抗原结合到癌细胞上时，它的信号模块被激活，并触发T细胞固有的细胞毒性武器来破坏肿瘤细胞。
问题是，许多实体肿瘤抗原也存在于健康细胞中，这增加了所谓的“脱靶”效应的风险。这些会引发难以控制的破坏性免疫反应，对患者来说可能是致命的。相反，也许更常见的是，实体肿瘤微环境的免疫抑制条件会推动抗肿瘤T细胞，包括那些配备car的T细胞，进入一种被称为“衰竭”的功能失调状态。
Giordano Attianese说：“使用不同剂量的激活药物远程切换CAR-T细胞到不同程度，然后根据需要关闭，这将提高这种疗法的安全性。”“此外，CAR-T细胞活性的远程控制也可用于减轻T细胞衰竭，提高患者对治疗反应的持久性。”
后一种可能性源于由路德维希·斯坦福大学的Crystal mackall领导的研究，该研究表明，在针对活跃肿瘤的几轮攻击之间，让CAR-T细胞休息一段时间，可以重写它们的基因表达程序，逆转衰竭，并广泛提高它们的功能功效。
经典car是单链受体，直接将肿瘤抗原与来自T细胞的一些关键蛋白的功能模块或“结构域”的内部信号组件连接起来。CAR的抗原传感器，像魔杖一样伸出工程化的T细胞，通常来自抗体分子的抗原结合片段，它可以被开发用于检测肿瘤细胞上的几乎任何目标，具有精确的特异性。内部信号成分通常来自一种叫做CD3-ζ的蛋白质，它是在抗原结合时激活T细胞所必需的，另一种来自一种“共刺激”蛋白质（如4-1BB或CD28），它在激活后增强T细胞的功能和持久性。
为了控制CAR活性，Irving， Giordano Attianese及其同事将抗原传感部分（抗体片段）和激活域（CD3-ζ）分离在两条不同的链上，即“受体链”和“信号链”。利用école洛桑理工学院（EPFL）的布鲁诺·科雷亚（Bruno Correia）的专业知识，他们还加入了一个额外的模块，可以在抗癌药物venetoclax的应用中对两条链进行二聚化。
当它与这些外部模块结合时，venetoclax分子就像一座桥梁，将两条链连接在一起，形成一个活跃的CAR- t复合物——随后CAR- t细胞反应的强度取决于药物的剂量。研究人员将这种CAR结构命名为“可诱导- on”（iON） CAR。
然而，为了确保真正的安全，如果CAR-T细胞对患者构成危险，也需要及时关闭它们。为此，研究人员在CD3- ζ信号链上添加了一个额外的可药物成分，该成分对另一种被批准的癌症药物来那度胺有反应。然而，这种结合标志着受体被细胞的废物处理机制降解。研究人员表明，这种一体化的iON/OFF CAR (iON?-CAR) T细胞可以通过venetoclax激活，并在4-6小时内通过来那度胺迅速失活。
研究人员下一步计划更好地表征他们的离子和iON?-CARs对不同肿瘤模型的性能。他们还将测试远程控制细胞是否确实可以防止过度活跃的CAR-T反应的毒性，以及周期性的休息是否可以改善对肿瘤的长期控制。
Melita Irving领导着路德维希洛桑人类综合肿瘤免疫发现引擎（Hi-TIDe）的T细胞工程小组。
欧文实验室的研究得到了路德维希癌症研究中心、瑞士国家科学基金会、ISREC基金会、前列腺癌基金会和Teofilo Rossi di Montelera e di Premuda基金会的支持。
