想象一下这样一个世界：疫苗是你擦在皮肤上的药膏，而不是医护人员戳进你肌肉里的针。更棒的是，它完全无痛，不会发烧、肿胀、发红或手臂酸痛。不用排很长的队去买。另外，它很便宜。
多亏了斯坦福大学的研究人员驯化了一种细菌，这种细菌在地球上几乎每个人的皮肤上都有，这一愿景可能成为现实。
“我们都讨厌打针——每个人都这样，”刘（廖）家族教授、生物工程教授迈克尔·菲施巴赫博士说。“我还没有发现一个人不喜欢用奶油代替打针的想法。”
根据Fischbach的说法，皮肤是一个可怕的地方。“它非常干燥，对大多数单细胞生物来说太咸了，而且没有什么可吃的。我无法想象有什么东西会想住在那里。”
但一些顽强的微生物称其为家。其中包括表皮葡萄球菌，这是一种通常无害的皮肤定殖细菌。
菲施巴赫说：“这些细菌几乎存在于地球上每个人的每个毛囊中。”
Fischbach说，免疫学家可能忽略了我们皮肤上的定植细菌，因为它们似乎对我们的健康贡献不大。“我们只是假设那里没有太多事情发生。”
事实证明这是错误的。近年来，Fischbach和他的同事们发现，免疫系统对表皮葡萄球菌的反应比任何人预期的都要强烈得多。
在一项将于12月11日发表在《自然》杂志上的研究中，Fischbach和他的同事们把注意力集中在了免疫反应的一个关键方面——抗体的产生。这些特殊的蛋白质可以附着在入侵微生物的特定生化特征上，通常阻止它们进入细胞内部，或者不受干扰地通过血液到达它们不应该去的地方。单个抗体对它们粘附的物质非常挑剔。每个抗体分子通常针对属于单一微生物物种或菌株的特定生化特征。
Fischbach和博士后学者jenet Bousbaine博士，分别是这项研究的资深作者和主要作者，他们的同事想知道：如果皮肤上没有表皮葡萄球菌，老鼠的免疫系统会对这种微生物产生抗体反应吗？
（抗体）水平无原因？
最初由Bousbaine进行的实验很简单：将棉签浸入含有表皮葡萄球菌的小瓶中。把棉签轻轻擦在一只正常老鼠的头上——不需要剃毛、冲洗或清洗它的皮毛——然后把老鼠放回笼子里。在接下来的六周内，在规定的时间点抽血，询问：这只老鼠的免疫系统是否产生了任何与表皮葡萄球菌结合的抗体？
Fischbach说，小鼠对表皮葡萄球菌的抗体反应是“令人震惊的”。“这些抗体水平缓慢增加，然后更多，然后更多。”在六周时，他们达到了比普通疫苗更高的浓度，并且一直保持在这个水平。
“这就好像老鼠接种了疫苗，”Fischbach说。他们的抗体反应就像对病原体的反应一样强烈和特异性。
“同样的事情似乎也自然地发生在人类身上，”Fischbach说。“我们从人类献血者那里获得血液，发现他们针对表皮葡萄球菌的抗体循环水平与我们常规接种疫苗的任何抗体一样高。”
这令人费解，他说：“我们对这些寄生细菌的凶猛免疫反应似乎没有目的，这些共生细菌徘徊在我们称之为皮肤的至关重要的抗微生物屏障的另一边。”
这是怎么呢？这可以归结为20世纪初诗人罗伯特·弗罗斯特（Robert Frost）潦草写下的一句话：“好篱笆造就好邻居。”Fischbach说，大多数人认为栅栏就是皮肤。但它远非完美。如果没有免疫系统的帮助，它会很快被破坏。
“最好的防御就是那些抗体。它们是免疫系统保护我们免受日常生活中不可避免的割伤、擦伤、划痕和划痕的一种方式，”他说。
抗体对传染性病原体的反应只有在病原体侵入人体后才会开始，而对表皮葡萄球菌的反应在出现任何问题之前就已经发生了。这样，免疫系统可以在必要时做出反应——比如，当皮肤破裂时，通常无害的虫子爬进来，试图在我们的血液中搭便车。
制造活疫苗
Fischbach的团队一步一步地把表皮葡萄球菌变成了一种活的、即插即用的、可以局部应用的疫苗。他们了解到，表皮葡萄球菌中最负责触发强大免疫反应的部分是一种名为Aap的蛋白质。这个巨大的树状结构，是普通蛋白质的五倍大，从细菌细胞壁伸出来。他们认为，它可能会将其最外层的一些物质暴露给免疫系统的哨点细胞，这些哨点细胞会周期性地爬过皮肤，采集毛囊样本，从Aap的“叶子”上抓取任何飘动的样本，然后将它们带回体内，向负责制造针对该物质的适当抗体反应的其他免疫细胞展示。
(Fischbach是巴斯德研究所所长Yasmine Belkaid博士领导的一项研究的合著者，也是Fischbach团队研究的合著者，该研究将发表在同一期的《自然》杂志上。这项研究发现了一种叫做朗格汉斯细胞的哨兵免疫细胞，它会向免疫系统的其他部分发出警报，提醒皮肤上有表皮葡萄球菌。)
Aap不仅会引起血源性抗体（免疫学家称为IgG）的激增，还会引起其他抗体（称为IgA）的激增，这些抗体位于我们鼻孔和肺部的粘膜层。
Fischbach说：“我们在老鼠的鼻孔中激发了IgA。”“导致普通感冒、流感和COVID-19的呼吸道病原体往往会通过鼻孔进入我们的身体。普通疫苗不能预防这种情况。它们只有在病原体进入血液后才会起作用。最好从一开始就阻止它进入。”
在确定Aap是抗体的主要目标后，科学家们寻找一种使其发挥作用的方法。
“杰内特做了一些聪明的工程设计，”菲施巴赫说。她用编码破伤风毒素的基因片段代替了编码这种巨大的树状蛋白质叶子中通常显示的成分的基因片段。现在是这个碎片——一个无害的剧毒细菌蛋白质块——在微风中摇摆。”老鼠的免疫系统会“看到”它并产生一种特定的抗体反应吗？
研究人员重复了浸渍-然后拭子实验，这一次使用未改变的表皮葡萄球菌或编码破伤风毒素片段的生物工程表皮葡萄球菌。他们在六周内进行了几次申请。用生物工程表皮葡萄球菌擦拭的小鼠，而不是其他小鼠，产生了极高水平的针对破伤风毒素的抗体。当研究人员给小鼠注射致死剂量的破伤风毒素时，被注射天然表皮葡萄球菌的小鼠全部死亡；接受改良版本的小鼠没有任何症状。
在一个类似的实验中，研究人员将白喉毒素的基因而不是破伤风毒素的基因插入Aap“卡带播放器”中，同样诱导了大量针对白喉毒素的抗体浓度。
科学家们最终发现，在仅仅两到三次应用后，他们仍然可以在老鼠身上获得挽救生命的抗体反应。
他们还表明，通过在非常年轻的老鼠身上植入表皮葡萄球菌，这种细菌先前存在于这些老鼠的皮肤上（这是人类的典型特征，但不是老鼠的），并不会干扰实验治疗激发有效抗体反应的能力。Fischbach说，这意味着我们人类几乎100%的表皮葡萄球菌在皮肤上的定植应该不会对人类的使用造成任何问题。
听着，妈，没有限制
研究人员改变了策略，在生物反应器中产生了破伤风毒素片段，然后将其化学钉在Aap上，使其点缀在表皮葡萄球菌的表面。令Fischbach惊讶的是，这竟然产生了令人惊讶的强大抗体反应。菲施巴赫最初的推论是，随着细菌的每次分裂，表面附着的毒素的数量会越来越少，从而逐渐抑制免疫反应。结果恰恰相反。这种细菌的局部应用产生足够的抗体，以保护小鼠免受致命剂量的六倍破伤风毒素。
“我们知道它在老鼠身上有效，”Fischbach说。“接下来，我们需要证明它在猴子身上有效。这就是我们要做的。”如果进展顺利，他预计这种疫苗接种方法将在两到三年内进入临床试验。
他说：“我们认为这对病毒、细菌、真菌和单细胞寄生虫都有效。”“大多数疫苗都含有刺激炎症反应的成分，让你感觉有点不舒服。这些虫子不会那样做。我们希望你不会有任何炎症。”
来自加州大学戴维斯分校的研究人员；国家人类基因组研究所；国家过敏和传染病研究所；国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所也参与了这项工作。
该研究由美国国立卫生研究院（拨款5R01AI175642-02, 1K99AI180358-01A1， P51OD0111071和F32HL170591-01）， Leona M.和Harry B. Helmsley慈善信托基金，陈扎克伯格生物中心，比尔和梅林达盖茨基金会，开放慈善事业和斯坦福大学微生物组治疗计划资助。
